L'avventura militare di Giuseppe Garibaldi in Sicilia, la spedizione dei Mille, raccontata da innumerevoli pagine di diari, romanzi e memorie, era già stata resa celebre prima che le navi, su cui si imbarcarono i garibaldini prendessero il largo da Quarto. Nell'aprile 1860 a Genova in casa del democratico Agostino Bertani si insediò infatti un comitato che alla luce del sole iniziò a lavorare ad un progetto per una spedizione militare in Sicilia contro lo Stato borbonico: era necessario arruolare dei volontari e la propaganda per coinvolgerli venne condotta pubblicamente per tutto il regno sabaudo. Così non solo Giuseppe Garibaldi poté seguire da vicino i ferventi preparativi, ospite nella città ligure di Candido Augusto Vecchi a Villa Spinola, ma persino il presidente del Consiglio, nonché ministro della Marina e ministro degli Affari Esteri del Regno di Sardegna, Camillo Benso Conte di Cavour, era puntualmente aggiornato sulle fasi dell'organizzazione.
Non fu dunque un'improvvisata missione, ma un meditato e articolato piano, che avrebbe coinvolto persino i più alti vertici del governo piemontese, quello che condusse allo sbarco di Marsala dell' 11 maggio 1860.
Nella notte tra il 3 e il 4 aprile a Palermo, nel cortile del convento della Gancia era scoppiata un'insurrezione: la notizia giunse in fretta alle orecchie di Francesco Crispi e Nino Bixio, che il 7 aprile da Genova corsero a Torino dove si trovava Garibaldi, appena eletto deputato di Nizza, per ricondurlo alla sua prima vocazione, quella di condottiero. Qualora avesse continuato ad esitare - il 15 marzo aveva scritto a Rosolino Pilo: «Nel momento presente non credo opportuno moto rivoluzionario in nessuna parte d'Italia» - si era pensato al coinvolgimento di un altro illustre generale, Ignazio Ribotti, certamente caro al mondo del volontariato militare italiano, ma privo del carisma dell'Eroe dei due Mondi.
Garibaldi parve sciogliere le sue titubanze: non chiese che delle garanzie sulla probabilità di successo della rivolta siciliana. I cospiratori dal canto loro gliele diedero: si rendevano conto che era necessario dipingere un quadro quanto più favorevole al successo della spedizione non solo per convincere colui che avrebbero voluto la guidasse, al quale del resto sarebbe bastato il favore e il supporto logistico del governo sardo, ma soprattutto per cooptare quanti più volontari fosse possibile. La mente di questo piano di persuasione fu Francesco Crispi che sulla ribellione in Sicilia scrisse vari articoli sul giornale "La Perseveranza", diretto dall'amico Cesare Correnti. Ed in effetti alla chiamata del comitato risposero in molti: giunsero i Cacciatori delle Alpi; a Bergamo, a Brescia, a Milano, a Pavia, a Como si aprirono centri di arruolamento, in cui si raccoglievano i volontari che poi sarebbero stati selezionati a Genova.
Intanto la macchina dell'organizzazione si era messa in moto: servivano armi, mappe, imbarcazioni. Più di mille fucili vennero forniti dal segretario della Società nazionale, Giuseppe La Farina. Erano armi di qualità sicuramente inferiore rispetto alle carabine Enfield, sulle quali si contava, acquistate grazie alla sottoscrizione "Per un milione di fucili", che era stata avviata a gennaio da Garibaldi con il consenso del governo piemontese. Non conobbero mai il suolo siciliano poiché rimasero nei depositi milanesi, sequestrate dal governatore Massimo D'Azeglio, che si rifiutò di consegnarle a Crispi, giunto nella città lombarda il 17 aprile: il favore del governo piemontese all'organizzazione di un tentativo eversivo in un legittimo Stato sovrano, il Regno delle Due Sicilie, col quale si mantenevano rapporti diplomatici, non poteva manifestarsi così esplicitamente!
Eppure il contributo del Regno sardo alla spedizione appare sostanziale ad un'attenta lettura della corrispondenza del conte Cavour. Era stato reso partecipe dei piani dei cospiratori in un incontro a Genova il 22 aprile con Giuseppe Sirtori ed era costantemente aggiornato circa il progresso dei preparativi dal segretario della Società Nazionale Giuseppe La Farina. Riceveva inoltre regolari relazioni sulla situazione dell'isola dal marchese d'Aste, comandante del Governolo, da lui inviato in Sicilia per «una missione di pura osservazione». Il 25 aprile inviò una lettera al suo ambasciatore a Napoli, il marchese Salvatore Pes di Villamarina, con cui chiedeva, anche a nome del ministro della Guerra Manfredo Fanti «10 o 12 esemplari della carta topografica della Sicilia in 4 fogli». Il 28 aprile nei panni di ministro della Marina predispose un rafforzamento della presenza militare sarda nel Mediterraneo e un'intensificazione del pattugliamento della costa meridionale della Sardegna.
Il 28 aprile era il giorno in cui era stata fissata la partenza di Garibaldi e del suo gruppo di volontari. Ma il 27 aprile era giunto da Malta un telegramma criptato dell'esule democratico Nicola Fabrizi, che aveva imposto una battuta d'arresto alle operazioni. Così venne decifrato da Francesco Crispi: «Completo insuccesso nella provincia e nella città di Palermo. Molti profughi su navi inglesi giunti a Malta. Non vi muovete». E la volontà di non muoversi, se non per tornare a Caprera, espresse risolutamente Garibaldi. Ma la determinazione del generale non durò che un paio di giorni: il 30 aprile cambiò misteriosamente idea, forse persuaso che Crispi aveva commesso un banale errore di decodificazione, forse convinto dalle pressioni dei suoi principali collaboratori, o probabilmente rassicurato dalla consapevolezza dell'appoggio piemontese. Il 1° maggio i febbrili preparativi ricominciarono.
Nella notte tra il 5 e il 6 maggio i piroscafi Lombardo e Piemonte della Società Rubattino erano attraccati al porto di Genova. Sul Lombardo avevano viaggiato le carte topografiche inviate a Cavour dall'ambasciatore Villamarina, e a quei due vapori puntò un commando di quaranta uomini, guidato da Nino Bixio, che si lanciò all'arrembaggio delle due navi. La scelta non era stata certamente casuale: i due vapori erano stati indicati ai cospiratori da Giambattista Fauché, agente della compagnia di navigazione e lo stesso armatore Rubattino non era del tutto estraneo al mondo della cospirazione patriottica. Aveva già dato un contributo involontario alla causa risorgimentale nel 1857 quando Carlo Pisacane aveva rubato una sua imbarcazione, il Cagliari, per la spedizione di Sapri.
A ragione nelle sue memorie l'ufficiale livornese Giuseppe Bandi avrebbe descritto le due navi come "piroscafi vecchi e stravecchi", dato che, dopo aver stentato a partire, solo il Piemonte fu messo in moto e prese a rimorchio il Lombardo, per trasportarlo al largo di Quarto.
La spedizione salpò alle prime ore del mattino del 6 maggio: Garibaldi era a bordo del Piemonte insieme a Crispi. I celeberrimi Mille che si imbarcarono verso la Sicilia erano in realtà 1162, quelli che approdarono a Marsala 1087. Professionisti, studenti, artigiani ed operai, un'unica donna, Rosalie Montmasson, moglie di Crispi, provenivano prevalentemente da ambienti urbani, soprattutto del Nord della penisola. Erano infatti in maggioranza milanesi, pavesi e bergamaschi, 78 erano i toscani, 31 i siciliani e 25 i napoletani. Molti di loro erano già veterani della prima e della seconda guerra di indipendenza, avevano militato tra i Cacciatori delle Alpi e forti di quella loro esperienza erano in grado di sostenere i ritmi di una rigida disciplina militare, imposta da Garibaldi e dagli ufficiali da lui designati, anche nella prospettiva di ottime prospettive di carriera nell'ottica dell'inclusione di quel corpo di spedizione in una futura più grande armata di liberazione nazionale. Tra i Mille si contavano persino due ufficiali dell'esercito sardo: il marchese Gaspare Trecchi e Stefano Türr che a fine campagna sarebbe stato nominato aiutante di campo del re, oltre che due deputati del Parlamento subalpino, Giuseppe Sirtori e lo stesso Garibaldi.
La mattina del 7 le due navi fecero scalo a Talamone. Lungo la rotta si sarebbero dovuti incontrare con due barconi con il carico di munizioni, capsule e fucili, necessari alla spedizione, ma l'appuntamento fallì. Scelsero dunque di fermarsi nel borgo toscano dove speravano di trovare armi e munizioni. Stefano Türr fu incaricato di spostarsi nella vicina Orbetello, da cui fece ritorno con polvere, piombo, capsule, cartucce, un centinaio di carabine Enfield, tre cannoni e una colubrina. Ma la sosta a Talamone servì anche all'organizzazione militare dei volontari, che vennero divisi in otto compagnie, che confluirono in due battaglioni, agli ordini di Nino Bixio e di Giacinto Carini. Giuseppe Sirtori venne nominato capo di stato maggiore, Giovanni Acerbi fu scelto come responsabile dell'Intendenza. Una colonna, guidata da Callimaco Zambianchi si separò dai Mille per effettuare operazioni diversive nelle Legazioni pontificie, che distraessero gli informatori borbonici dal reale obiettivo della spedizione.
Proprio mentre i garibaldini erano a Talamone, Cavour prese ufficialmente le distanze dalla spedizione e ordinò al contrammiraglio Carlo Pellion di Persano di fermarla se avesse fatto sosta in un porto nazionale. In realtà il governo piemontese non aveva alcuna intenzione di ostacolare i garibaldini, come appare evidente, considerato che non vennero arrestati a Talamone, e alla lettura del diario dello stesso Persano che avrebbe dichiarato esplicitamente che l'impresa garibaldina «non si voleva punto fermare nel suo viaggio per la Sicilia».
E l'11 maggio il Piemonte e il Lombardo giunsero in prossimità delle coste siciliane: Marsala era l'approdo più vicino e persino indifesa.